凯恩斯：千亿医疗龙头重挫&医疗创新永无止境，ADC药物高增长爆发期！

本文来自微信公众号“凯恩斯”，贝壳投研经授权发布。

周五，千亿医药龙头恒瑞医药跌停，从年初最高的97到最低48，股价已经腰斩。带量采购对于医药公司的冲击的确很大，直接导致的是戴维斯双杀——从高估值杀到低估，中间就是股价打骨折，比药品集采降价还狠。在共同富裕，打击行业暴利的舆论背景下，医药股的下跌，让很多医药投资人很受伤。但医疗行业还是需要有利润存在的，没有利润存在，就不会有新的医药企业进入，没有利润制药企业就没有钱做研发。集采是特别正确的，一个是挤掉仿制药享受原研价格的水分，这点要和国际接轨，国际上创新药一旦专利到期，立即面临专利悬崖，新药暴利变成微利。一个是要挤压掉中间的进入医院的费用，让利于民。如此，制药企业才能去搞创新，研发新药，在专利期内享受高利润。创新药研发是十年十个亿，没有利润提供持续的现金流，依靠国有银行贷款支持搞研发肯定是不可持续的，没有一个银行会忍受这点。你看看过去那些老制药国企就知道，华北制药上市那么多年了，当家药还是抗生素。

当然，目前的集采也有一点问题，就是集采价格是静态的，药品的制造成本是动态的。两年前的中标价格未必覆盖现在的成本。8月18日，黑龙江省药品集中采购网发布通知，根据企业提交的申请，781个药品（以投标编号计）退出黑龙江省采购平台，共性原因包括成本上涨、生产线改造、停产等造成无法保障供应。以中成药和抗生素类药品居多，涉及一百多家药企，包括倍特、科伦、石药等国内知名药企，以及辉瑞、灵北等跨国企业。简单的说，由于集采中标价太低，制药企业不玩了。当然，也有分析师顺势说，现在创新药已经遇到了研发的技术瓶颈。其实医疗行业的创新永无止境。8月19日，恒瑞医药发布2021上半年业绩报告。报告期内，公司营收132.97亿元，同比增长17.58%，其中创新药销售收入52.07亿元，同比增长43.80%，占总营收比重39.15%；研发投入25.81亿元，比去年同期增长38.48%，占营收比重达19.41%。恒瑞医药首次大尺度公开在研管线，其中10条管线已经进行到NDA阶段，此外还有超过40款创新药在研，包括四款ADC药物，主要是治疗转移性肿瘤，今天我们就讲讲ADC创新药研发的新机遇。

据测算，ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，参考现有药物市场规模，未来国内ADC领域有望诞生多个销售峰值达数十亿规模的品种。对传统药企而言，ADC是其保持乃至进一步拓展已有优势的最优选项之一；而对新兴的医药企业来说，ADC又是为数不多可以让其实现弯道超车的技术选择。一、ADC药物：技术优化驱动行业快速发展抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates，ADC）是一类同时结合了抗体与小分子毒素两者优点的新兴药物，与传统的细胞毒药物相比，ADC具有靶向性强、毒副作用小等优点，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。迄今为止，国外已有11个ADC药物被FDA批准上市，另有一百多个ADC药物正处于临床研发的不同阶段；在国内，首个国产ADC也在2021年6月获批上市。

1，“制导装臵”和“弹头”构成作战威力超强的精确制导武器ADC药物由重组单克隆抗体（mAb）、细胞毒性药物以及连接子（Linker）三部分组成，其中抗体通过连接子与细胞毒性小分子药物共价结合。由于其特殊结构，ADC药物将单克隆抗体的高度选择性和细胞毒性小分子药物的抗肿瘤效力完美结合，使正常细胞免受肿瘤治疗药物的影响。ADC药物中抗体部分可与肿瘤细胞表面特定抗原相结合，引发肿瘤细胞内部生物化学级联反应，导致ADC药物被吸收入肿瘤细胞内部；再通过ADC中的细胞毒性药物发挥肿瘤杀伤作用。这种靶向作用极大降低了抗肿瘤药物的毒副作用，相较于其他化疗药物而言，提供了更宽的治疗窗口。

ADC药物抗体部分的理想特征应该包括：（1）通过选择人源化或全人源的抗体实现最低的免疫原性；（2）靶点特异性（具有足够的抗原特异性和亲和性）和较高的内化效率；（3）循环半衰期长。连接子的理想特性应包括：（1）足够的稳定性，能够使ADC分子在血液中循环并定位到相应靶点；（2）在内化过程中快速水解并释放细胞毒性药物。2，“结合靶点-释放药物-杀伤细胞”，程序化实现精准打击ADC药物口服生物利用度低，且易被消化酶降解，因此ADC的给药方式通常为静脉注射。在体内，ADC发挥效应大致经过以下几个过程：（1）结合靶点：血液中循环的ADC发现其细胞靶点后与之结合（此步骤若发生非特异性结合将导致脱靶毒性），ADC-抗原复合物通过网格蛋白介导的内吞作用被内化并形成含有ADC-抗原复合物的早期内体。早期内体中依赖ATP的质子泵产生酸性环境，导致ADC药物中的单克隆抗体与内体中表达的FcRns受体结合。随后，结合的ADC被再循环回细胞表面，暴露于生理性pH有助于ADC从FcRns释放到细胞外环境。早期内体最终成熟为晚期内体，并与溶酶体融合。（2）释放药物：对于具有可裂解连接子的ADC，其裂解过程（如水解、蛋白酶的酶切或二硫键的还原性裂解）可能发生在早期或晚期内体阶段。然而，具有不可裂解连接子的ADC需要在溶酶体中进行完全的蛋白水解降解。溶酶体内的质子泵产生不耐酸的环境，促进组织蛋白酶B、纤溶酶等蛋白酶对ADC的降解。（3）杀伤细胞：ADC经过分解代谢后释放细胞毒性小分子药物，通过DNA损伤或抑制微管聚合引起细胞凋亡或其他类型的细胞死亡。当靶细胞死亡时，细胞毒性药物也可能从靶细胞排出，通过旁观者效应（Bystanderkillingeffect）杀伤邻近的肿瘤细胞和周围基质组织，这一过程取决于细胞毒性药物的疏水性。此外，ADC药物抗体部分介导的效应功能还包括激活补体系统、触发免疫效应细胞渗入肿瘤部位、诱导补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、激活抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）等。