规避小分子药物专利神器，氘代技术是不是提款机？

编辑按：本文转载至微信公众号“氨基财经”，飞鲸投研经授发布 。

著名的药理学家James Black曾说过这样一句话

“研发新药最好的方式，是从老药开始”。

老药虽老，但挖掘空间依然不小。只要找到对患者潜在有益的改善，比如更长的作用时间、更低的副作用、更高的疗效等等，都有可能脱颖而出。

不少药企对此深有体会，针对老药的开发一直也算是热门领域，比如氘代技术。

所谓氘代技术，是指用氘原子替换小分子化合物上的氢原子，以相同的结构、不同的组成来完美规避专利枷锁。

在小分子药物开发遭遇瓶颈的情况下，氘代技术越来越受到重视。2017年初，Teva制药氘代版的丁苯那嗪获FDA批准上市，全球氘代药物市场正式拉开序幕。

海外，以Concert为代表的Biotech们，和百时美施贵宝为代表的Bigpharma们，引领氘代技术发展；国内，科创板也接连迎来泽璟制药、海创药业两家以氘代技术起家的创新药企。

氘代药物的大潮，要来了吗？

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“氘代氢”的秘密

所谓氘代药物，指的是药物分子中，含有氘原子的药物。这些药物原本并不含有氘原子，而是氢原子。只不过，在后期的结构改造中，部分氢原子被氘原子替代。

氘原子为什么能够替换氢原子？说起来也不复杂。

根据化学知识，我们知道氘是氢元素的同位素，相当于孪生兄弟。同位素之间的原子序数相同，在元素周期表上也是占有同一位置。大多数情况下，同位素的化学性质几乎完全相同。这为“氘代氢”奠定了理论基础。

当然，氘与氢不完全一样。虽然氘在大小和形状上与氢基本相同，但不同之处在于，它含有额外的中子。因此，氘-碳化学键，比氢-碳化学键更稳定。前者的稳定性，通常是后者的6至9倍。

这给氘代技术的发展带来了机遇。化学键更稳定在药物开发中是很大的优势，因为药物代谢，通常涉及化学键的断裂。

早期开发的药物常常存在一些缺点，如易于代谢、药动学参数不理想等。科学家们也尝试过一些结构修饰手段，如用氟或甲基取代氢来克服一些药物的缺陷，成果并不理想。

而氘-碳化学键稳定性更高，意味着拥有代谢稳定性更高、毒素形成更少等潜在优点。利用氘代氢，自然成为了提高某些药物代谢稳定性、改善药动学特性的备选策略。

再加上，氘是自然界中存在的一种稳定同位素。每个人体内，都存在“氘”。一个成年人的身体中，含量大约是两克氘。无放射性、安全可靠的特性，更是为其“移花接木”扫除了障碍。

实际上，早在1960年间，在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢的现象，便已被科学家所认识。

但直到近年来，在小分子药物开发越来越困难的情况下，一批Biotech又重新开始考虑和评价氘代技术，并取得不错的结果，大药厂也纷纷下场，应用氘代技术来研发新药。

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氘代技术开发的两大路径

氘代技术，被当作是有很大潜力开发出me-better/me-too或者first -in-class药物的“捷径”。

这也是氘代药物的两大来源。

先来看第一种，也就是我们熟知的，在已获得临床医学验证的药物分子中，用氘原子代替氢原子。这也算是一种创新。并且，站在前人的肩膀上采摘果实，难度自然会小很多。

也正因此，海外Biotech及国内药企泽璟制药和海创药业，主要采取这种开发策略。以泽璟制药为例，其核心产品多纳非尼，便是在索拉非尼的基础上改造而来的氘代药物。

如下图所示，两者的区别仅在于最右端的氨基甲烷。索拉非尼氨基甲烷上的氢原子，在多纳非尼的结构中，被替换成了氘原子。

这也未尝不是一个好策略。2021年 6月，多纳非尼在国内获批上市。根据泽璟制药三季报，上市4个月时间，多纳非尼销售额为5000余万元。

再来看第二种，也就是在药物新分子中，引入氘原子得到全新的化学实体，俗称开发first -in-class产品。

比如，百时美施贵宝开发的TYK2抑制剂BMS-986165，便是一个使用氘代技术的原创新药。BMS-986165通过引入氘以及进行了结构优化，最终得到先导化合物并进一步推进研发进程，目前已经在美国和欧洲递交上市申请。

相比于第一种创新，第二种的难度必然更大。毕竟，挖掘不可预知的氘代效应，不确定性更大，对药企的氘代开发技术及认知，都提出了更高的要求。

不过，医药研发领域，向来是越难的事情，往往意味着越有壁垒，回报也会越高。反之，则不然。

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创新才有未来

看上去，氘代药物是冲击小分子创新药的绝好策略。的确如此，但有个前提条件，便是集天时地利人和于一身。

首先，并不是所有的药物都适用于使用氘代技术做进一步优化。如果原研药物的代谢，不涉及C-H键的断裂，或者C-H的断裂不是限速步骤，那么氘代技术自然也无用武之地。

新墨西哥大学的药物化学家Graham Timmins一直研究该领域，他认为市场上只有5%-10%的化药可以被氘代改进。

原本就有限的选择，药企专利保护加强又进一步压缩了氘代技术应用空间。

氘代技术再次兴起的背景下，原研药企也开始了针对性地加强专利保护，在开发新药时越来越倾向主动将分子的氘代化合物同时加入专利保护。

这意味着，后续的氘代药物开发难度会越来越大。

其次，氘代氢说起来容易，真要开发出me-better药品却不易。尽管理论上氘原子比氢原子优势明显，但并不代表氘代药物一定能成为me-better。

进行氘代后，有可能会发生代谢途径的转移，即通过全新的代谢途径进行代谢，从而导致不能产生期望的氘代效应，反而会带来潜在的毒副作用，得不偿失。

最后，也是最为关键的“时间窗口”。

由于氘代药物与非氘代药物分子作用机制一致，除非开展新适应症临床开发，否则将面临非氘代药专利到期后仿制药的竞争。

由于工艺复杂及原料药成本高等因素，氘代药物的成本要显著高于非氘代药物。换句话说，原研药专利到期后，氘代药物在与仿制药的竞争中，会处于劣势地位。

本质上，大部分氘代药物的红利期，只存在于原研药专利到期、后续新机制药物上市之前，依靠低价策略争夺原研药的份额。

红利期有限，意味着这类药物的研发，不仅对药企的技术，更在研发效率层面提出了更高的要求。天下武功唯快不破。

参考泽璟制药，多纳非尼获批的同时，索拉非尼的仿制药就已密集登场，这必然增加其后续的商业化难度。

虽然多纳非尼前三季度销售额超过5000万元，但在获批的首个月份起销售额已经达到4121万元。换句话说，整个三季度，其销售额仅1000多万元。后续能否放量，还需要观察。

实际上，华尔街对于氘类药物研发药企信心，并不是很足。这一点，不妨看看Concert。坐拥全球最多氘代技术专利的Concert，目前在美股市值不过1.17亿美金。

说白了，即便是氘代药物，最值得关注的，依然还是从底层创新的first -in-class产品。