下一代ADC折戟背后：“万物皆可偶联”一半是海水，一半是火焰

编辑按：本文转载至微信公众号“氨基财经”，飞鲸投研经授发布 。

PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂的出现，开启肿瘤的免疫治疗时代。

然而，令医患双方苦恼的是，不少患者体内的肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。主要原因是这些患者的免疫系统不能被激活，也就是我们所说的“冷肿瘤”。

如何“加热”冷肿瘤，让更多人都能从免疫治疗中获益呢？

不少研究人员把希望放在能激活肿瘤免疫通路的激动剂身上。但激动剂全身使用副作用较大，该如何让激动剂在局部发挥作用呢？“生物导弹”ADC进入了研究人员的视线。

ADC技术逐渐成熟，精准打击不成问题。在ADC药物的基础上，研发人员开发了由抗体+连接子+激动剂三部分组成的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）。

其中，抗体负责精确靶向肿瘤，激动剂负责激活固有免疫和获得性免疫，将冷肿瘤变为热肿瘤，提高免疫治疗效果。

理论上，ISAC会有强悍的肿瘤杀伤力，临床前研究结果也不错，有成为下一代ADC的潜力。但是，ISAC的临床试验结果却不如人意。

12月6日，Bolt Therapeutics公布了ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据，在40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%，疾病控制率DCR为32.5%。显然这一结果难以令人满意，公布结果后，Bolt Therapeutics股价暴跌55.8%。

3个月前，Silverback Therapeutics的ISAC药物研发同样折戟。

ISAC药物接连失利，不禁让人对ISAC的未来产生了担忧，ISAC能否成为下一代ADC？万物皆可偶联的梦想，究竟何时才能照进现实？

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下一代ADC：免疫刺激抗体偶联物

如果说ADC是正面打击敌人的生物导弹，那么ISAC则是潜入肿瘤内部的间谍。除了激活固有免疫外，它还能将肿瘤的特征报告给T细胞，激发获得性免疫，起到内外夹击消灭肿瘤细胞的作用。

从结构上看，ISAC与ADC的区别并不算大。普通ADC是由抗体+毒素+连接子三部分构成，而ISAC只是将毒素替换为激动剂。

虽然结构上相似，但二者的作用机制却是完全不同。

传统ADC的设计利用抗体将小分子毒素递送到肿瘤细胞内，杀伤肿瘤细胞，可以简单理解为抗体偶联化疗的机制；ISAC更类似于新一代免疫疗法，通过抗体将激动剂递送到肿瘤微环境中，进而活化T细胞，增强肿瘤免疫的杀伤效力。

效果方面，ISAC既能激活固有免疫，又能介导获得性免疫。前者顾名思义就是我们人体本来就有的免疫，也是我们对抗病毒侵略者的第一道防线；后者则是我们的免疫系统在与外来入侵者对抗过程中所习得的免疫。

目前大多数免疫治疗方法都集中在获得性免疫上，ISAC则能激活两种免疫，这也使得其能发挥更强的免疫作用。

不过，同时调动两种免疫反应所带来风险也随之增加。这可能会造成全身免疫激活的风险，使得免疫系统开启不分敌我的进攻，对人体造成损伤。

那么ISAC是如何在调动这两种免疫反应的同时，又使其不会杀红了眼呢？

以BDC-1001为例，其由抗HER-2曲妥珠单抗生物类似药，通过非可降解连接子与TLR 7/8双激动剂偶联，用于治疗HER2阳性实体瘤。

BDC-1001通过TLR7/8激动剂控制两种免疫反应。TLR7/8都属于Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs），是参与先天性免疫的重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。目前在研的ISAC绝大多数均选择它作为载荷。

BDC-1001分三步反应刺激抗肿瘤活性。第一步，BDC-1001进入人体开启识别肿瘤抗原模式。

BDC-1001使用的抗体是曲妥珠单抗类似物，在进入人体后其能够识别，并与表达HER2的肿瘤细胞特异性结合，杀死肿瘤细胞。

第二步，激活固有免疫。

在与肿瘤细胞结合后，BDC-1001的IgG1抗体的Fc段与Fc受体(FcγR)结合，触发APC（抗原递呈细胞)的吞噬作用，也就是我们的固有免疫，以杀死肿瘤细胞。

同时，附着在BDC-1001上的TLR7/8 激动剂也会被吞噬进入溶酶体，肿瘤的抗原及TLR7/8激动剂会被传递给骨髓细胞（白细胞、红细胞、血小板等），激活髓系APC。

第三步，介导获得性免疫。

TLR7/8激动剂唤醒髓系APC，将肿瘤相关的抗原呈递给T细胞。含有这一抗原的肿瘤细胞都将被看作“同党”，获得性免疫由此被激发，开始出动T细胞追杀肿瘤细胞。这也使得无免疫应答的冷肿瘤，转变为有免疫应答的热肿瘤。

只有这三个步骤都满足时，才能调节先天性和适应性免疫反应，避免意外的全身性免疫刺激。

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ISAC出师不利，罪魁祸首在激动剂？

理想很丰满，现实很骨感。

虽然ISAC的作用机制听上去很强悍，能够三管齐下杀伤肿瘤，但在实际临床中，ISAC的表现并不如人意。

12月6日，Bolt Therapeutics在ESMO会议上公布了BDC-1001的1/2期临床数据。40例可评估患者中，1例PR（部分缓解），12例SD(疾病稳定)，总缓解率ORR仅2.5%，疾病控制率DCR为32.5%。

这一结果公布后，Bolt Therapeutics股价暴跌55.8%。

这并非ISAC首次失利。3个月前，Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据结果，14例可评估患者中，1例PR，3例SD，10例PD，总缓解率ORR仅7%。

Silverback当天股价大跌25%，随后一路下跌，市值从临床数据披露前的10亿美元降至2.53亿美元。

作为ISAC领域的先行者，这两家企业的失利让ISAC的前景变得扑朔迷离。

事实上，在SBT6050的临床前数据中，当剂量为10mg/kg时，药效还不错，但副作用也较大，出现了过敏反应。SBT6050不得不减少剂量，将给药方式改为皮下注射。

剂量降低后，副作用仍然存在。在临床实验中，SBT6050剂量到1.2 mg/kg Q2W时，就已出现了3级的DLT(剂量限制性毒性)，因而其剂量很难继续增加，这也导致疗效难以提升。

虽未做头对头试验，但根据已披露数据，BDC-1001的效果还不及SBT6050。

差异的原因在于激动剂活性不同。BDC-1001所选的激动剂活性更弱，所以剂量爬坡到12mg/kg Q2W虽未出现DLT，但也没有良好的临床响应。

早在BDC-1001临床前研究中，研究人员便测试了CL264和T785这两种激动剂，发现激动剂的效力会影响ISAC的功效。

根据结果，CL264-ISAC在诱导髓样APC体内活化和抗肿瘤活性方面比T785-ISAC更强，但前者会导致全身细胞因子分泌和短暂的体重下降，提示可能存在相关毒性副作用。这可能是为什么，BDC-1001在临床试验中选择了活性较弱的激动剂。

复盘这两家公司的临床失利也不难发现，问题都出在了激动剂的选择上。激动剂的活性太强，会带来难以承受的副作用；激动剂的活性太弱，虽然能降低副作用但没什么药效。

显然，理想的ISAC需要将毒性与药效做一个平衡。如何选择一个合适的激动剂，在保持药效的同时，控制好毒性，是摆在ISAC面前的一大研发难题。

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万物皆可偶联？ADC差异化之路不好走

接连而至的失败无疑让人们对ISAC的未来产生了担忧，ISAC究竟能否成为下一代ADC？

关于这个问题，我们还无法有一个准确的答案。但可以肯定的是，因为这两次折戟就给ISAC药物判“死刑”，为时过早。因为，科学转化从来不是一件简单的事情，新药的研发本就是九死一生。

以ADC的研发过程为例，从理念提出到展现出强大效果的ADC药物上市，花了近百年时间，中间也遇到过药物退市、副作用大等诸多难题。最终通过研究人员不懈努力，经过三代升级才得到如今的ADC药物。

虽然抗体、连接子技术都已经较为成熟，但载荷的更换也难言简单，激动剂的选择、结合表位、价态、抗体亲和力等诸多因素都会影响ISAC的效力。开发ISAC的难度，可想而知。

因而，对于ISAC的出师不利我们也没必要太过悲观。科学技术的发展总是螺旋上升的，药物研发也不例外，不断发现问题解决问题才是药物研发的真相，我们不妨再多给ISAC药物一些时间。

实际上，如何让更多人都能从免疫治疗中获益？医学界一直在努力。

相关临床结果公布后，Bolt Therapeutics表示将继续单药治疗剂量递增并评估每周剂量方案，下一步将打算同PD-1药物联用，启动联合治疗策略。

Silverback除了同PD1联用外，也登记了新的临床试验，即SBT6050联合曲妥珠单抗或图卡替尼+曲妥珠单抗/卡培他滨的联合治疗。

除了这两家企业外，国外布局该领域的公司还有诺华、Therapeutics、Mersana Therapeutics等，国内也有不少药企布局，恒瑞医药和百济神州通过自主研发布局，信达生物则引入Bolt公司的平台技术，启德医药选择与博瑞医药合作开发ISAC。

我们也希望，后来者能够在ISAC方面做出新的突破，打破“冷肿瘤”魔咒。

ISAC之外，为了走出ADC的差异化竞争之路，各种偶联药物也在层出不穷。

比如，多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等等。一时间万物皆可偶联。

大多数的产品设计理念都是延续了ADC药物思路，以不同功能的效应分子实现不同的治疗目的，还有待后续临床的验证。

ISAC的失败无疑给万物皆可偶联的想法浇了一盆冷水。尽管ADC各项关键技术成熟，但载荷的更换并不如想象中简单，偶联药物面临的挑战还有很多。

站在ADC的肩膀上，让我们看到了偶联药物更广阔的空间。然而真正迈向这片未知天地，仍是任重而道远。